慢性压力诱发外周和大脑免疫炎症变化，引起与抑郁和焦虑等精神障碍相关的病理改变和行为异常。γδT细胞是独特的T淋巴细胞，富集于肠道等外周黏膜组织，介导先天和适应性免疫反应。脑膜驻留产生干扰素-17（IL -17）的γδT细胞(γδ17T细胞)具有调节焦虑样行为和记忆的功能。脑损伤后肠道γδ17T细胞可转移到脑膜中。
Dectin-1是一种C型凝集素模式识别受体，是先天免疫系统的重要组成部分，广泛表达于骨髓细胞和T淋巴细胞亚群。已有研究表明结肠Dectin-1参与结肠炎小鼠结肠中的微生物组改变和炎症反应。
(资料图片仅供参考)
2023年3月20日约翰霍普金斯大学Atsushi Kamiya 研究团队在Nature Immunology杂志发表文章发现结肠γδ17T细胞通过Dectin-1信号调控应激敏感性。
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慢性应激降低肠道微生物丰富度，
增加T细胞数量
小鼠在经历10天慢性应激后根据社会接触行为学结果可分为应激敏感性小鼠和应激抵抗性小鼠，代谢微生物组学分析发现应激敏感性小鼠肠道菌群丰富度明显降低，其中约氏乳酸杆菌的减少与社交逃避行为高度相关。
以往研究表明约氏乳酸杆菌参与肠道T细胞的分化。流式细胞实验发现应激敏感性小鼠结肠中γδ T细胞和γδ 17T细胞数量显著增加，而在小肠和脾脏等区域并不出现降低。免疫荧光实验进一步发现应激敏感性小鼠脑膜中γδ T和γδ 17T细胞数量也增多。小鼠口服约氏乳酸杆菌La1 后可明显阻断慢性应激引起的γδ T和γδ 17T细胞数量增多，这些结果表明慢性应激引起结肠肠道菌群发生剧烈变化，并促进γδ T和γδ 17T细胞的增殖。
图1：慢性应激降低肠道微生物丰富度
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抑制外周γδ T细胞阻断
慢性应激引起的社交逃避
腹腔注射TCR-γδ 抗体后能够明显降低外周γδ T细胞数量，但不影响脑膜γδ T细胞数量。研究人员在应激过程中小鼠接受注射TCR-γδ 抗体后结肠和脑膜中γδ T细胞数量并没有出现增加，这就表明应激敏感性小鼠脑膜γδ T细胞数量增加来源于外周γδ T细胞的浸润。行为学实验发现TCR-γδ 抗体处理后能够明显缓解慢性应激引起的社交逃避行为。
进一步实验发现γδ T细胞缺陷小鼠（TCRd敲除小鼠）在接受慢性应激后并不出现社交逃避行为，但在接受IL-17 阳性γδ T细胞移植后TCRd敲除小鼠在接受应激后表现出社交逃避行为，与此同时脑膜γδ T细胞和γδ 17T细胞数量也增多。
图2：抑制外周γδ T细胞阻断慢性应激引起的社交逃避
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Dectin-1信号促进
慢性应激引起的γδ T细胞扩增
流式细胞技术发现应激敏感性小鼠Dectin-1阳性γδ T细胞数量增加，在敲除Dectin-1后慢性应激并不增加结肠γδ T和γδ 17T细胞数量，也不会引起社交逃避等行为障碍。
研究人员进一步检测慢性应激对TCRd敲除小鼠接受来源于Dectin-1敲除小鼠γδ T细胞或野生型小鼠γδ T细胞移植后的影响，结果发现接受Dectin-1敲除小鼠γδ T细胞移植小鼠在应激后结肠γδ T和γδ 17T细胞数量更低，这些结果表明慢性应激Dectin-1水平升高，进一步促进γδ T细胞的扩增和γδ 17T细胞的增殖过程。
图3：Dectin-1信号促进慢性应激引起的γδ T细胞扩增
总结
本文发现慢性应激促进结肠中γδ 17T细胞增殖，并进一步浸润到大脑脑膜系统中，并引起社交逃避行为，这一过程依赖于Dectin-1信号，揭示了肠道免疫细胞调控大脑功能。
